Раскрыт механизм работы защищающего от рака и старения фермента

• 17.04.2023
• 142 просмотра

Изображение: Song Tan Lab, Penn State / phys.org

Ученые Университета штата Пенсильвания раскрыли, как специфический фермент, влияющий на процесс старения, получает доступ к генетическому материалу внутри клеток и влияет на функции ДНК. Результаты исследования опубликованы в журнале Science Advances.

Специалисты получили изображения фермента сиртуина, который связывается с нуклеосомой — плотно упакованным комплексом ДНК и белков гистонов. Сиртуины присутствуют в клетках многих живых организмов, включая бактерии, и играют важную роль в процессе старения, защитной реакции на повреждение ДНК, а также в подавлении роста злокачественных опухолей. Они могут блокировать активные гены, удаляя из гистонов нуклеосомы ацетильную группу.

В предыдущих исследованиях уделялось внимание механизму взаимодействия сиртуинов с короткими фрагментами изолированных гистонов. Однако в живой клетке нуклеосомы в сотни раз больше, чем типичные гистоны. В новой работе ученым, которые использовали криоэлектронную микроскопию, впервые удалось зафиксировать, как сиртуин SIRT6 взаимодействует с целой нуклеосомой. Оказалось, что фермент затрагивает сразу несколько участков нуклеосомы, а не только гистон H3, где находится ацетильная группа.

SIRT6 связывается с нуклеосомой через так называемый аргининовый «якорь», который был впервые описан той же группой ученых в 2014 году. Аминокислотная цепочка белка образует петлевую структуру, которая закрепляется в углублении на поверхности нуклеосомы, где находится кислотный пластырь (англ. acidic patch) — отрицательно заряженный участок, образованный боковыми цепями аминокислот спаренных гистонов (гистонового димера). Когда в якорную структуру SIRT6 вносилась мутация, фермент терял способность взаимодействовать не только с этим участков нуклеосомы, также обозначаемым как H3 K9, но и с удаленной позицией H3 K56.

Результаты микроскопии продемонстрировали, что SIRT6 связывается с частично развернутой нуклеосомой, у которой участок K56 открыт. Авторы предложили гипотезу, согласно которой SIRT6 может значительно изгибаться, чтобы достичь этого положения, и для ее проверки потребуются новые исследования. Также ученые надеются изучить, как SIRT6 работает вместе с другими ферментами, чтобы лучше понять его роль в реакции на повреждение ДНК.